Nuestro ADN se rompe. Se repara. Se copia. Y también se equivoca. Y mientras nosotros seguimos con nuestra vida, dentro de cada célula existe una maquinaria empeñada en que esos errores no terminen convirtiéndose en un problema mayor. Parte de la investigación española sobre ADN y cáncer intenta precisamente entender esa maquinaria. En poco menos de un año, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, han participado en dos trabajos publicados en Science y Nature que observan dos momentos diferentes de ese proceso: qué ocurre cuando el ADN ya se ha roto y necesita ser reparado, y qué sucede cuando una célula está copiándolo y algo empieza a fallar.

Entre esos investigadores está Daniel Giménez Llorente, del Grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO. Sí, Daniel es mi sobrino. Eso me permite una dosis razonable de orgullo familiar, pero no convertir dos trabajos científicos en una saga de sobremesa. Aquí la historia importante es otra: la ciencia.

Un mapa de las cicatrices del ADN

En octubre de 2025, Science publicó A comprehensive genetic catalog of human double-strand break repair, un trabajo desarrollado principalmente por investigadores de varios grupos del CNIO, con participación del CNIC. De ahí nació REPAIRome, el reparoma humano. El nombre puede intimidar un poco. La idea, bastante menos.

Cuando las dos hebras del ADN se rompen, la célula intenta volver a unirlas. Sin embargo, esa reparación no siempre deja el material genético exactamente como estaba. Pueden aparecer pequeñas inserciones o pérdidas de ADN. Esas marcas son las que los investigadores llaman, de manera bastante gráfica, “cicatrices”.

El equipo quiso saber cómo influye prácticamente cada gen humano en la forma de reparar esas roturas. Para hacerlo utilizó una biblioteca genética en la que se fueron inactivando más de 18.000 genes, provocó roturas mediante Cas9 y analizó el resultado de la reparación. El resultado es un recurso que permite estudiar cómo cambia el patrón de esas cicatrices cuando falta un determinado gen. Es decir, no estamos ante una lista de genes. Estamos ante un mapa de consecuencias.

Miles de experimentos y después, los datos

Hacer miles de experimentos es una parte del problema. Después hay que conseguir que toda esa información diga algo inteligible. Daniel Giménez Llorente figura como co-primer autor del trabajo junto a Ernesto López de Alba e Israel Salguero. El propio CNIO destaca el esfuerzo computacional necesario para desarrollar nuevas herramientas de análisis y representación de los resultados.

En el estudio participaron además los grupos de Topología y Roturas de ADN, Dinámica Cromosómica, Oncología Computacional e Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO. Ese detalle importa. La investigación científica contemporánea se parece poco a la imagen romántica del científico solitario teniendo una idea genial frente a un microscopio. Aquí hay biología molecular, genómica, computación, edición genética y equipos distintos intentando responder juntos a la misma pregunta.

¿Y dónde aparece el cáncer?

Aquí conviene bajar un poco el volumen a los titulares. REPAIRome no es un tratamiento contra el cáncer ni permite hoy introducir los datos de un paciente y obtener automáticamente el medicamento que necesita. Lo que ofrece es algo anterior: una herramienta para entender mejor los mecanismos que producen determinadas mutaciones.

Y eso importa mucho en cáncer. Las células tumorales contienen alteraciones genéticas. Algunas aparecen precisamente porque el ADN se ha dañado o porque su reparación ha dejado errores. Por tanto, si sabemos reconocer determinadas “cicatrices”, podemos intentar averiguar qué mecanismo celular las produjo. El propio estudio encontró una firma de mutaciones asociada a la pérdida del gen VHL, vinculada al carcinoma renal, y también a situaciones de hipoxia, cuando los tejidos reciben menos oxígeno. No es una curiosidad de laboratorio. Demuestra que un patrón de mutaciones puede contener información sobre lo que ha ocurrido previamente dentro de una célula tumoral.

Cuando el tumor también sabe defenderse

Hay otra razón por la que la reparación del ADN interesa especialmente en oncología. Muchos tratamientos contra el cáncer funcionan dañando el ADN de las células tumorales. La radioterapia y determinados fármacos provocan lesiones con la intención de impedir que esas células continúen dividiéndose. Pero el cáncer no siempre se queda quieto esperando el golpe.

Las células tumorales también tienen mecanismos de reparación y pueden utilizarlos para sobrevivir. Comprender qué vías están funcionando puede ayudar a estudiar por qué algunos tumores responden a un tratamiento y otros desarrollan resistencia. Por eso el CNIO plantea que REPAIRome podría servir en el futuro para interpretar mejor las mutaciones de los tumores y contribuir a definir tratamientos más personalizados. El “en el futuro” es importante. La investigación abre una puerta. No significa que ya hayamos cruzado el pasillo.

Un año después, otra pregunta llega a Nature

En septiembre de 2026, Nature publicó otro trabajo en el que participa Daniel Giménez Llorente, esta vez como co-primer autor junto a Daniel González Acosta. El estudio se titula Cohesin reshapes replication fork contacts to aid fork slowing and reversal y es fruto de una colaboración entre el Institute of Molecular Cancer Research de la Universidad de Zúrich, el CNIO y Biobizkaia.

No es una continuación de REPAIRome. Es otra pregunta. El trabajo de Science observaba qué ocurre cuando el ADN ya se ha roto y debe repararse. El de Nature mira un momento anterior: qué hace una célula cuando está copiando su ADN y la maquinaria empieza a encontrar dificultades.

Copiar miles de millones de letras sin atascarse

Antes de dividirse, una célula debe copiar todo su ADN. Parece sencillo hasta que uno recuerda que estamos hablando de miles de millones de unidades de información. La maquinaria encargada de copiarlo avanza formando lo que se denomina una horquilla de replicación. Sin embargo, durante el recorrido puede encontrar obstáculos y frenarse. A esa situación se la conoce como estrés replicativo. Si el problema no se resuelve bien, aumenta la posibilidad de que aparezcan daños, roturas o mutaciones.

El nuevo estudio demuestra que la cohesina, un complejo de proteínas conocido por su papel en la organización de los cromosomas, participa también en la respuesta a esos momentos de estrés. La cohesina reorganiza los contactos del ADN recién copiado alrededor de las horquillas que se han frenado y favorece que la replicación reduzca su velocidad o revierta temporalmente. Una maniobra de protección antes de seguir adelante.

Dicho de una manera menos académica: si la fotocopiadora empieza a tragarse el papel, quizá convenga parar antes de tirar con más fuerza.

Una técnica nueva para poder verlo

Para estudiar este fenómeno hacía falta observar cómo se organiza en tres dimensiones el ADN que acaba de ser copiado. Daniel González y Daniel Giménez desarrollaron conjuntamente Repli-C, una nueva técnica basada en Micro-C que permite estudiar esos contactos en el ADN naciente. El trabajo se completó con microscopía y diferentes aproximaciones experimentales para determinar qué funciones de la cohesina eran responsables de la protección. Gracias a ello observaron que, cuando la replicación se encuentra sometida a estrés, la cohesina se acumula cerca de las horquillas detenidas y modifica la arquitectura del ADN.

También vieron que este proceso limita la acción de PRIMPOL, una enzima que permite que la copia continúe saltándose determinados obstáculos. En esas condiciones, la cohesina favorece otra respuesta: reducir la velocidad y revertir la horquilla, ayudando a mantener la estabilidad del genoma.

El cáncer vuelve a aparecer

La relación con el cáncer surge otra vez por una razón bastante lógica. Las células cancerosas suelen dividirse con rapidez. Por tanto, necesitan copiar su ADN repetidamente y viven sometidas a elevados niveles de estrés replicativo. Además, varios tratamientos de quimioterapia funcionan precisamente aumentando ese estrés y dificultando la duplicación del ADN. Nature señala expresamente que las horquillas de replicación pueden verse afectadas por tratamientos quimioterápicos.

Si una célula tumoral dispone de buenos mecanismos para proteger esas horquillas, tendrá más posibilidades de sobrevivir. Ahí está el interés de la cohesina. El estudio indica que las alteraciones de este complejo aparecen con frecuencia en tumores y que comprender su función durante el estrés replicativo podría tener consecuencias futuras para el tratamiento del cáncer.

El CNIO va un poco más allá al plantear una posible aplicación. Conocer este mecanismo podría permitir diseñar en el futuro combinaciones terapéuticas que debiliten esa protección en las células tumorales y aumenten la eficacia de determinados tratamientos sin hacerlo necesariamente en las células sanas. Otra vez: podría. No estamos hablando de un nuevo medicamento, sino de comprender mejor dónde puede esconderse una vulnerabilidad.

Investigación española, pero ciencia sin fronteras

Hay algo que merece contarse bien. El REPAIRome publicado en Science es un trabajo construido fundamentalmente desde el CNIO, con participación del CNIC.

El artículo de Nature, en cambio, nace de una colaboración internacional entre la Universidad de Zúrich, el CNIO y Biobizkaia. Daniel González y Daniel Giménez comparten la primera autoría. Ana Losada, del CNIO, y Massimo Lopes, de la Universidad de Zúrich, forman parte de los responsables del trabajo.